Но, безусловно, наиболее важным заказом, препятствовавшим ему вплоть до самой смерти вернуться в родную Флоренцию, было для Микеланджело его назначение главным архитектором собора Святого Петра. Убедившись в таком доверии к нему и вере в него со стороны папы, Микеланджело, дабы показать свою добрую волю, пожелал, чтобы в указе было объявлено, что он служит на строительстве из любви к Богу и без какого-либо вознаграждения.
Скончался Микеланджело 18 февраля 1564 года в Риме. Погребён в церкви Санта-Кроче во Флоренции. Перед смертью он продиктовал завещание со всей свойственной ему немногословностью: «Я отдаю душу Богу, тело земле, имущество родным». По словам Бернини, великий Микеланджело перед смертью сказал, что сожалеет, что умирает именно тогда, когда только научился читать по слогам в своей профессии.